La storia di Comacchio è legata all'evoluzione morfologica ed idrografica del territorio ed al progressivo avanzamento della linea costiera, dovuto agli apporti alluvionali del Po: questi fattori hanno profondamente influenzato la connotazione del paese.
I primi insediamenti, non autoctoni, risalgono al VI sec. a. C., quando si stabilì una popolazione etrusca, fondando la città di Spina. All'epoca Comacchio non esisteva ancora e la linea di costa era a soli
Dopo il declino di Spina nel III sec a. C., non ci sono testimonianze di abitati, fino all'età tardo-romana, alla quale risalgono alcune ville riscoperte nelle valli bonificate.
Recentemente è stata rinvenuta a Valle Ponti un'imbarcazione romana,
Comacchio ebbe origine da un insediamento fortificato ( castrum) eretto lungo il fiume a protezione dall'area di influsso longobardo. Le prime evidenze archeologiche riguardanti il villaggio sono del VII-VIII secolo d.C.
Il "Capitolare di Liutprando" attesta l'esistenza nell'VIII secolo di una comunità comacchiese dotata di sufficiente autonomia per stipulare a proprio nome accordi commerciali e daziari con il regno longobardo, per il passaggio sul Po delle proprie barche cariche di sale e "garum" (salsa di pesce di antica tradizione).
La ricchezza e l'autonomia di Comacchio era destinata presto ad attenuarsi in quanto troppi potentati limitrofi erano interessati al dominio sulle sue grandi risorse naturali: le valli ricchissime di pesce, il mare, le saline.
In seguito alla caduta dell' Impero Romano d'Occidente, Comacchio entrò a far parte dell' Esarcato di Ravenna (a testimonianza restano i monasteri di Santa Maria in Pado Vetere, nella Valle Pega e Santa Maria in Aula Regia) e poi del Regno Longobardo, come attesta il Capitolare di Liutprando, del 715 d. C., nel quale vengono descritte le norme e le tasse da pagare da parte dei Comacchiesi, per il commercio del sale nel Regno.
In questo periodo la municipalità ha periodi di alternanza sotto l'influsso di Ravenna o sotto quello di Ferrara. Sarà destinata a confluire nell'ambito estense come parte del Ducato di Ferrara. Era sede vescovile già all'inizio dell'VIII sec., a conferma di ciò resta una lapide del 708 e sempre in questo periodo vi sono importanti realtà quali il centro religioso di Santa Maria in aula Regia e la cattedrale dedicata a San Cassiano (edificata nel 708).
La città non conserva quasi traccia del periodo della dominazione estense, del Rinascimento. Era una città di canna e di legno. Probabilmente l'unico edificio sopravvissuto è quello delle carceri, o qualche traccia della torre del capitano a Magnavacca.
Della delizia degli Este detta "Le Casette" resta solo il ricordo, smontata pezzo per pezzo per riutilizzarne i preziosi mattoni nella costruzione dei casoni di valle nel XVII secolo.
Sconfitti e cacciati i Longobardi, Carlo Magno donò la città lagunare alla Chiesa. L'importanza strategica di Comacchio nella produzione e commercio del sale, fece scoppiare la guerra contro Venezia (866), che durò per secoli: nel 932 le armate della Serenissima rasero al suolo il paese. Divenuto libero comune, nel 1325 gli abitanti fecero un atto di dedizione ai Duchi d'Este, che da quel momento governarono e gestirono i profitti delle valli, mentre la produzione del sale continuava ad essere ostacolata da Venezia.
Dopo la devoluzione estense del 1598, Comacchio appartenne allo Stato Pontificio e, nonostante le ribellioni dei cittadini, cominciò un lungo periodo caratterizzato dall'affitto e subaffitto delle valli a comacchiesi e forestieri, a prezzi spropositati.
La forma attuale la città l'ebbe a partire dal 1630 circa, per iniziativa della Santa Sede, dopo che questa ebbe riavvocato a sé il ducato di Ferrara. Il nuovo governo dei cardinali Legati volle valorizzare lo sbocco a mare del ducato con ambizioni commerciali che si riflettono nell'ampiezza della via che conduce al porto di Magnavacca e nel grandioso Trepponti che è l'entrata monumentale alla città. La quasi totalità dei ponti di pietra risale a questo periodo e cos' altri edifici in pietra, tra cui la loggia in cui si immagazzinava il grano, il colonnato dei Cappuccini, ecc.
Le valli di Comacchio hanno sempre rappresentato la risorsa principale dell'economia locale e la loro gestione fu sempre al centro delle vicende storiche. Quando nel 1797 Napoleone si impadronì del paese e delle valli, i cittadini si ribellarono, guidati da Antonio Buonafede e Guido Manfrini, finchè ottennero la firma del Rogito Giletti (12 luglio 1797), con il quale la repubblica Francese vendeva alla cittadinanza tutte le valli. Ancora oggi il Rogito è l'unico documento che sancisce la proprietà del Comune sulle valli. La gestione era difficoltosa: fenomeni di salsedine e morie di pesci costrinsero il comune a rivolgersi alla Camera Apostolica, la quale, nel 1853 la affida al Ministero delle Finanze.
Non si può non citare a questo punto la vicenda di Garibaldi, che nel 1849 sbarcò a Magnavacca, chiamato poi Portogaribaldi, con la moglie in fin di vita. I comacchiesi diedero loro rifugio (al Lido delle Nazioni c'è ancora il Capanno di Garibaldi), finché Anita morì in località Mandriole.
Con la rotta del fiume Reno e la riduzione del pescato, il Governo cedette le valli al Comune, che dovette accollarsi i lavori di riassetto idrografico. Si rendevano necessarie le opere di bonifica, intraprese senza risultato anche dagli Estensi: il primo progetto risale al 1865 e si riferisce al prosciugamento di circa
Oggi sono 13.550 gli ettari allagati, mentre più di 60.000 sono stati strappati alle acque. Da questo momento l'economia cambia radicalmente: accanto alla pesca come fonte principale di guadagno si inseriscono l'agricoltura e il turismo balneare, sui sette lidi di Comacchio. A partire dagli Anni '80 la cittadina lagunare è meta anche di un turismo naturalistico, legato al Parco del Delta del Po, di cui Comacchio è il cuore. Ponti, canali, strade e case vivacemente colorate le conferiscono i connotati di vera città lagunare, quasi una piccola Venezia, peculiare anche per le sue emergenze culturali ed architettoniche.
